Ein wichtiges neues Medikament steht vor der Tür – es sei denn, die Landwirtschaft ist zuerst da

Mary McKenna

Auf der Intensivstation des Radboud University Medical Center, einem weitläufigen Krankenhaus im Südosten der Niederlande, war Paul Verweij besorgt. Der Arzt-Wissenschaftler war es gewohnt, mit sehr kranken Patienten umzugehen; Als Lehrstuhlinhaber für medizinische Mikrobiologie bestand seine Aufgabe darin, schlimme Krankheitserreger zu identifizieren, damit die richtigen Behandlungen verschrieben werden konnten.

Eine Gruppe von Patienten hatte schwere Krankheiten, die auf einer Intensivstation häufig vorkommen: Blutkrebs, Immunstörungen, Lungenerkrankungen im Endstadium. Darüber hinaus litten sie alle unter einer schnell wachsenden, lebensbedrohlichen Invasion eines Umweltpilzes namens Aspergillus fumigatus. In der Vergangenheit hatte eine Medikamentenklasse namens Azole Aspergillus zuverlässig geheilt, aber diese Pilzinfektionen waren seltsamerweise medikamentenresistent. Fünf von sechs Patienten starben.

Diese Todesfälle waren tragisch, aber auch seltsam. Es kommt häufig vor, dass Organismen gegen Medikamente resistent werden, die ein Patient über einen längeren Zeitraum eingenommen hat. Aber diesen Patienten waren keine Azole verschrieben worden; Der Pilz war bereits resistent, als er sie infizierte. In seinem Labor sah Verweij eine Erklärung: Ihr Aspergillus wies neuartige Mutationen auf, die er in den Jahrzehnten seiner Tätigkeit als Mikrobiologe noch nie gesehen hatte. Mit Hilfe des niederländischen öffentlichen Gesundheitssystems blickte er über sein eigenes Krankenhaus hinaus – und entdeckte landesweit ein identisches Muster bei todkranken Patienten, einen unerkannten Ausbruch, der über ein Dutzend Intensivstationen verstreut war.

Verweij erkannte, dass kein einzelnes Krankenhaus die Quelle sein konnte. Es musste etwas außerhalb des medizinischen Systems geben, etwas, das in den gesamten Niederlanden vorhanden war und so viel Mutationsdruck ausübte wie ein verschreibungspflichtiges Medikament. Mit Hilfe anderer Forscher identifizierte er es: eine Klasse von Agrarchemikalien, deren Funktion mit Azol-Medikamenten identisch ist und die für die Ernährung und den Blumenanbau von entscheidender Bedeutung sind. Die Niederlande sind berühmt für ihre Tulpen und der weltweit führende Blumenproduzent. Während die niederländischen Landwirte ihre Pflanzen vor Krankheiten schützten, gefährdeten sie unwissentlich die Gesundheit ihrer Nachbarn.

„Wir haben eine Nische geschaffen“, sagt Verweij, „in der diese superresistenten Käfer entstehen können.“

Diese Erkenntnis geschah vor mehr als einem Jahrzehnt, eine Episode, die in einem schmalen Zweig der Medizin wohlbekannt ist, über die jedoch außerhalb kaum berichtet wird. Seitdem hat sich dieses Widerstandsmuster auf mehr als 40 Länder ausgeweitet, darunter die Vereinigten Staaten und das Vereinigte Königreich; Drei von fünf Patienten, die sich mit Azol-resistentem Aspergillus anstecken, sterben daran. Krankheitsspezialisten und Pflanzenpathologen hofften, dass die parallele Entwicklung von Azolen in der Medizin und in der Landwirtschaft eine einmalige Sache gewesen sei. Sie waren der Meinung, dass so etwas sicher nicht noch einmal passieren würde, wenn sie die Forschung des anderen im Auge behalten würden.

Außer es hat. Experten befürchten nun, dass die Medizin Gefahr läuft, ein dringend benötigtes neues Medikament zu verlieren, weil die Agrarchemie erneut eine ähnliche Verbindung zuerst eingesetzt hat.

Der drohende Konflikt entsteht durch das Aufkommen zweier Verbindungen, einer pharmazeutischen und einer landwirtschaftlichen, die einen neuartigen Mechanismus zur Abtötung von Pilzen gemeinsam haben: ein Medikament, Olorofim, das sich in klinischen Studien am Menschen befindet, und ein Fungizid, Ipflufenoquin (Handelsname Kinoprol), das wurde letztes Jahr von der US-Umweltschutzbehörde registriert. Ipflufenoquin, hergestellt von Nisso America, soll Krankheiten wichtiger Baumkulturen bekämpfen, darunter Mandeln, Äpfel und Birnen. Olorofim, entwickelt von der britischen Firma F2G, ist eine dringend benötigte neue Behandlung gegen Aspergillus und Talfieber, von dem jedes Jahr bis zu 150.000 Menschen in den USA betroffen sind – und am häufigsten in dem Teil Kaliforniens vorkommt, in dem die meisten Mandeln angebaut werden.

Brenda Stolyar

WIRED-Mitarbeiter

Will Knight

Medea Jordan

Hier liegt der Kern des Problems: Medizin und Landwirtschaft benötigen beide neue Methoden zur Abtötung von Pilzen – aber sobald ein neuartiger Killer eingeführt wird, passen sich die Pilze an, um sich selbst zu schützen. Jede neue Verbindung befindet sich in einem Wettlauf mit ihrer eigenen Veralterung, und diejenige Disziplin, die sie zuerst einsetzt, wird den größten Nutzen daraus ziehen. Derzeit gibt es keine Bundesbehörde oder internationale Einrichtung, die Risiken bewerten oder Prioritäten festlegen könnte.

Bestehende Behörden haben ihre Besorgnis noch nicht offiziell zum Ausdruck gebracht. Die mögliche Beeinträchtigung des Arzneimittels durch das Fungizid wurde jedoch letzten Sommer bei einem Treffen an den National Academies of Sciences, Engineering and Medicine diskutiert. Mitarbeiter der US-amerikanischen Zentren für die Kontrolle und Prävention von Krankheiten sowie europäische Forscher, darunter Verweij, äußerten ihre Bedenken vorsichtig in einem kurz vor Weihnachten veröffentlichten Zeitschriftenartikel, in dem sie zu globaler Zusammenarbeit aufriefen. „Das ist nicht nur ein US-Phänomen“, sagt Tom Chiller, einer der Autoren, Arzt und CDC-Chef für mykotische Krankheiten. Was benötigt wird, aber nicht existiert, sagt er, ist „eine Art Standardarbeitsanweisung, sodass, wenn [ein Unternehmen] einen Antrag einreicht, die Frage aufkommt: Reden wir mit der öffentlichen Gesundheit.“

Lassen Sie uns das gleich vorwegnehmen: The Last of Us, der Streamer und das Spiel, ließen menschliche Pilzkrankheiten erschreckend, aber auch fantastisch erscheinen. Es gibt sie jedoch definitiv – und die Statistiken sind erschreckend. Mindestens 300 Millionen Menschen erkranken jedes Jahr an Pilzkrankheiten und 1,5 Millionen von ihnen sterben – weltweit so viele Todesfälle wie durch Malaria oder Tuberkulose. CDC-Forscher schätzten im Jahr 2019, dass Pilzinfektionen jährlich mehr als 75.000 Amerikaner ins Krankenhaus bringen und 7,2 Milliarden US-Dollar an Gesundheitsausgaben kosten.

Ende 2022 veröffentlichte die Weltgesundheitsorganisation erstmals eine Liste prioritärer Pilzerreger und warnte davor, dass die Häufigkeit und das Ausmaß von Pilzinfektionen mit der Erwärmung des Klimas zunehmen werden. Und im März enthüllte das CDC, dass sich die Fälle von Candida auris, einem Hefepilz, der sich wie ein bakterieller Superkeim verhält, in US-Krankenhäusern zwischen 2020 und 2021 verdreifacht haben.

Gegen diese Krankheitslast hat die Medizin überraschend wenig Macht. Es gibt Dutzende Antibiotika und Virostatika, aber nur eine Handvoll Medikamente gegen Pilze. Die US-amerikanische Food and Drug Administration hat seit 2002 kein neues Medikament zur Behandlung invasiver Pilzinfektionen mehr zugelassen.

Das liegt vor allem daran, dass die Entwicklung von Antimykotika schwierig ist. Auf zellulärer Ebene sind Pilze den Menschen eher ähnlich, daher ist die Entwicklung von Medikamenten, die sie und nicht uns töten können, ein Triumph der Chemie. Aufgrund dieser Ähnlichkeit können Pilzmedikamente bereits in geringen Dosen toxisch sein. Eines der ältesten verwendeten Mittel, Amphotericin B, ist unter Fachleuten als „Shake and Bake“ bekannt, weil es Zittern und Fieber auslöst.

Ärzte brauchen Lösungen. „Es gibt Patienten, die aus irgendeinem Grund refraktär sind – wir geben ihnen ein Medikament, das wirken sollte, aber es funktioniert nicht“, sagt George Thompson, ein Arzt und Professor an der University of California Davis, School of Medicine, der sich auf invasive Maßnahmen spezialisiert hat Pilzinfektionen. „Es gibt Patienten, denen wir das richtige Medikament verabreichen, die es aber einfach nicht vertragen. Und dann gibt es auch Pilzerreger, gegen die wir im Moment keine wirklich guten Möglichkeiten haben. Bei manchen dieser Patienten versagt alles, was wir tun.“ "

Brenda Stolyar

WIRED-Mitarbeiter

Will Knight

Medea Jordan

Ärzte haben sehnsüchtig auf Olorofim gewartet, das eine neue Klasse von Pilzmedikamenten darstellt, die technisch als DHODH-Hemmer bezeichnet werden. „Neue Klasse“ ist wichtig: Sie weist auf einen neuen molekularen Mechanismus hin, den Pilze zuvor nicht erlebt hätten. Olorofim befindet sich seit mehr als einem Jahrzehnt in der Entwicklung und befindet sich derzeit in Phase-2-Studien; Die FDA hat ihr die Bezeichnung „Durchbruchstherapie“ verliehen, um die Entwicklung zu beschleunigen, da sie einen kritischen, ungedeckten Bedarf deckt.

Doch letzten Sommer erfuhren die Sponsoren von Olorofim in einem E-Mail-Chat im Vorfeld des Treffens der National Academies, dass ihr Medikament nicht der erste DHODH-Hemmer war, der in den USA auf den Markt gebracht werden sollte. Ipflufenoquin, das auf dem gleichen molekularen Weg wirkt, hatte gerade die Zulassung erhalten, nachdem es einen ähnlichen Regulierungskanal bei der EPA durchlaufen hatte. Das löste bei den Entwicklern des Medikaments Besorgnis aus: Würde die landwirtschaftliche Version zuerst eingesetzt, könnte die Wirksamkeit von Olorofim gefährdet sein, bevor es überhaupt auf den Markt kommt. „Pilze haben so viele intrazelluläre Ziele, die mit denen in menschlichen Zellen identisch sind, dass es eine echte Herausforderung ist, eines zu finden, das mit Medikamenten behandelt werden kann und keine nennenswerte Toxizität für den Menschen hervorruft“, sagt Emma Harvey, globale Leiterin für medizinische Angelegenheiten bei F2G. „Wir glauben, dass uns das gelungen ist. Jetzt herauszufinden, dass landwirtschaftliche Fungizide auf dasselbe Enzym abzielen – das bereitet uns große Sorgen.“

So sehr der Mensch antimykotische Verbindungen benötigt, so sehr brauchen auch Pflanzen sie. Wenn man nur die Anzahl der betroffenen Organismen betrachtet, könnte es sogar sein, dass Pflanzen sie stärker benötigen. Achtzig Prozent aller Pflanzenkrankheiten werden durch Pilze verursacht. Die Hungersnot in Irland im 19. Jahrhundert, die amerikanische Kastanienfäule und die Ulmenkrankheitsepidemie im 20. Jahrhundert, die weltweite Umstellung von Gros-Michel-Bananen auf moderne Cavendish-Bananen, die Tatsache, dass die weltweite Kaffeeindustrie ihren Ursprung in Südamerika hat Südasien – all das war das Ergebnis von Pilzpandemien. Und zwischen den Pandemiewellen befinden sich die Erzeuger aller Pflanzenarten – Weizen, Kakao, Birnen, Weintrauben, Tomaten – in einem anhaltenden, unterschwelligen Kampf gegen Pilzkrankheiten.

„Man schätzt, dass es ohne Fungizide weltweit zu Ernteeinbußen von 20 Prozent kommen würde, weil Pilze so schädlich für Pflanzen sind“, sagt Marin Talbot Brewer, Pflanzenpathologin und Professorin für Mykologie an der University of Georgia. „Und sie wirken sich nicht nur auf die Menge an Nahrungsmitteln aus, die wir haben, sondern können auch die Qualität von Nahrungsmitteln beeinträchtigen, da einige Mykotoxine produzieren.“

Aus diesem Blickwinkel betrachtet sollte die Entwicklung eines neuen Pflanzenfungizids begrüßenswert sein. Der Hersteller von Ipflufenoquin, Nisso, sagte in den der EPA vorgelegten Unterlagen, dass die Verbindung eine „neue, undefinierte“ Methode zur Abtötung biete und somit Pflanzenpilze für eine Weile verlangsamen könne.

Vertreter des Herstellers, einer Tochtergesellschaft des japanischen Unternehmens Nippon Soda Co., lehnten ein Interview ab. „Es ist unsere Unternehmenspolitik, nicht über unsere Technologie zu diskutieren“, sagte Shane Barney, Leiter der Agrochemie bei Nisso America, per E-Mail gegenüber WIRED.

Für weitere Informationen zu der Verbindung verwies er WIRED auf die Unterlagen, die das Unternehmen der EPA vorgelegt hatte, als es im Jahr 2020 die Registrierung (das Äquivalent der Zulassung durch die Behörde) beantragte. Diese öffentlichen Dokumente legen fest, wie das Fungizid angewendet werden soll, und legen die Mengen fest Rückstände, die nach der Anwendung zurückbleiben können, und bestätigen, dass das Fungizid Toxizitätstests für andere Pflanzen, Bestäuber und Vögel bestanden hat. Was die menschliche Gesundheit betrifft, bestätigen die Dokumente, dass die Verbindung die Toxizitätsbewertungen für die Exposition am Arbeitsplatz und zu Hause sowie für die Exposition über Nahrung und Trinkwasser bestanden hat. Die EPA bewertete dies alles als ausreichend und registrierte Ipflufenoquin im März 2022. Kalifornien registrierte den Wirkstoff gleichzeitig. (WIRED konnte nicht feststellen, ob die Erzeuger es bereits anwenden.)

Brenda Stolyar

WIRED-Mitarbeiter

Will Knight

Medea Jordan

In den der EPA vorgelegten Bewertungen wurde nicht beurteilt, ob das Fungizid eher ein indirektes als ein direktes Risiko darstellen könnte. Das heißt, sie fragten, ob die Exposition gegenüber Ifflufenoquin Menschen schaden könnte, nicht jedoch, ob die Exposition andere Organismen beeinträchtigen würde, die dann die menschliche Gesundheit gefährden könnten. Dies stellt eine Lücke in den Anforderungen der Aufsichtsbehörden dar und nicht in den Angaben des Unternehmens. Genau das ist auch mit den Azol-Fungiziden und Aspergillus passiert, und deshalb befürchten Gesundheitsexperten, dass sich die Geschichte wiederholen könnte.

EPA-Mitarbeiter haben WIRED dies per E-Mail bestätigt. „Die EPA verwendet etablierte Risikobewertungsverfahren, um die Risiken von Fungiziden und anderen Pestiziden für die menschliche Gesundheit und die Umwelt zu bewerten und festzustellen, ob sie unzumutbare schädliche Auswirkungen auf Mensch oder Umwelt haben“, schrieb ein Sprecher der Behörde. „Die EPA hat das Unternehmen nicht gebeten zu überprüfen, ob Ipflufenoquin eine gemeinsame Wirkungsweise mit Arzneimitteln hat, die sich in der Entwicklung befinden und derzeit beim Menschen eingesetzt werden.“

Der Sprecher fügte hinzu, dass die Behörde erst nach der Registrierung des Arzneimittels auf den Konflikt aufmerksam geworden sei. Im März 2022 bewertete eine von der Fungizidindustrie gegründete Freiwilligengruppe namens Fungicide Resistance Action Committee (FRAC) Ipflufenoquin, wie es routinemäßig bei neuen Verbindungen der Fall ist. (Die Gruppe tut dies aus aufgeklärtem Eigeninteresse; je länger Resistenzen aufgehalten werden können, desto länger werden die Produkte der Branche kommerziell erhältlich sein.) FRAC stufte Ipflufenoquin als DHODH-Hemmer ein, was bedeutet, dass es die gleiche Wirkungsweise wie Olorofim hatte. Das Fungizid schätzte das Risiko, bei Pflanzenpathogenen Resistenzen hervorzurufen, als „mäßig bis hoch“ ein.

Auf die Frage, ob den Beamten der Behörde die Ähnlichkeit bekannt sei, verneinte der EPA-Sprecher. „Die EPA wurde davon erst mehrere Monate nach Erteilung der Pestizidregistrierung aufmerksam“, schrieben sie. „Nach Kenntnis der EPA hat der Antragsteller die Wirkungsweise von Ipflufenoquin während des Registrierungsprozesses nicht falsch dargestellt. Der Antragsteller hat der EPA die zu diesem Zeitpunkt vorhandenen Kenntnisse mitgeteilt.“

Es ist nicht klar, was als nächstes passieren wird. Das liegt zum Teil daran, dass die Forscher abwarten müssen, ob sich bei Pilzen eine Resistenz entwickelt, sobald Ipflufenoquin auf Feldern ausgebracht wird, und dann beurteilen müssen, ob dadurch eine Kreuzresistenz gegen Olorofim entsteht. Nach Kenntnis der Forscher gibt es bisher keine Resistenzen. „Wir hatten großes Glück, dass wir bei Pilzen keine bereits bestehende Resistenz gegen Olorofim festgestellt haben“, sagt John Rex, ein Arzt und langjähriger Arzneimittelentwickler und Chief Medical Officer von F2G. „Wir verfügen über eine Datenbank mit 1.000 Isolaten und haben keine bereits bestehende Resistenz festgestellt.“

Die von den F2G-Wissenschaftlern durchgeführten und im Januar teilweise dem Clinical Laboratory Standards Institute vorgelegten Arbeiten zeigen jedoch, dass die Exposition von Aspergillus gegenüber Ipflufenoquin offenbar die Entwicklung einer Resistenz in Gang setzt. „Experimentell wurde eine Veränderung in einem Gen induziert, die in vitro auf eine Resistenz hindeutet“, sagt Harvey. „Was wir nicht wissen, ist, ob sich das klinisch in einer Resistenz niederschlagen würde.“ (Diese Arbeit wurde noch nicht von Experten begutachtet.)

Die Frage, wie zwischen Medizin und Landwirtschaft Prioritäten gegenüber einem Mechanismus gesetzt werden sollen, den beide nutzen wollen, ist dringend, da weitere Konflikte bevorstehen. F2G-Wissenschaftler glauben, dass ein neues Herbizid, das kurz vor der Marktreife steht – Tetflupyrolimet, hergestellt von FMC zur Bekämpfung von Unkräutern in Reisfeldern – einen ähnlichen molekularen Mechanismus wie Ipflufenoquin nutzt. (Das Unternehmen antwortete nicht auf eine Bitte um Stellungnahme.) Und ein demnächst erscheinendes Fungizid, Aminopyrifen von Agro-Kanesho, und ein noch in der Erprobung befindliches Humanarzneimittel, Fosmanogepix von Pfizer, weisen einen anderen neuen molekularen Mechanismus auf: die Hemmung eines Enzyms genannt GWT1. Mittlerweile wurde Ipflufenoquin in Kanada zugelassen und strebt eine Registrierung in Australien und Europa an.

Brenda Stolyar

WIRED-Mitarbeiter

Will Knight

Medea Jordan

Die Welt hat bereits erlebt, wie schwierig es sein kann, die Begeisterung für ein landwirtschaftliches Mittel zu zügeln, sobald es auf den Markt kommt. Azol-Fungizide waren so wirksam, dass sie nicht auf die Landwirtschaft beschränkt blieben. Mittlerweile werden sie in Farben, Baumaterialien und Kunststoffen verarbeitet – in einer erstaunlichen Vielfalt an Konsumgütern und sind eine mögliche Erklärung dafür, warum sich die Azolresistenz so schnell ausgebreitet hat. Allein in den USA ist der Azolkonsum nach Schätzungen des CDC zwischen 2013 und 2016 um mehr als 400 Prozent gestiegen, Tendenz steigend.

Hinter all diesen Bedenken verbirgt sich eine entscheidende Frage: Wie umfassend und tiefgreifend muss eine Risikobewertung sein? Sie befinden sich jedoch in der Umwelt, in verrottendem Pflanzenmaterial und im Schmutz. Aspergillus und der Talfieberpilz Coccidioides sind keine Pflanzenpathogene. Und Olorofim ist nicht auf dem Markt; Obwohl es in Fachzeitschriftenartikeln und Konferenzpräsentationen beschrieben wurde, wurde es von der FDA nicht zugelassen. Es hätte den Rahmen der EPA sprengen können, den Registrierungsprozess zu nutzen, um nach beiden Fragen zu fragen.

Aber anderswo in der Regierung gibt es mittlerweile ein Modell, um die unbeabsichtigten Folgen von Arzneimitteln zu hinterfragen. Eine neue Regelung der FDA, bekannt als Guidance 152, könnte die Befugnisse der Behörde zur Bewertung neuer Tierantibiotika erweitern. Bisher konnte die FDA nur beurteilen, ob neue Medikamente für Tiere sicher und wirksam wären. Die neuen Leitlinien, die sich derzeit im Entwurfsstadium befinden und öffentlich kommentiert werden können, ermöglichen es, auch zu prüfen, ob diese neuen Tierarzneimittel resistente Bakterien erzeugen würden, die die menschliche Gesundheit gefährden.

In schriftlichen Kommentaren bestätigte dieser EPA-Sprecher, dass die Behörde prüft, wie sie den potenziellen Konflikt durch Ipflufenoquin und Olorofim untersuchen könnte. „EPA, CDC, FDA und das US-Landwirtschaftsministerium entwickeln einen Mechanismus, um Informationen über noch nicht zugelassene Produkte miteinander auszutauschen“, sagte der Mitarbeiter per E-Mail gegenüber WIRED. „Wenn es beispielsweise ein medizinisch wichtiges Antimykotikum gibt, das Eigenschaften mit einem Antimykotikum-Pestizid teilt, kann dies Auswirkungen auf die Analyse der Vorteile des Pestizids durch die EPA haben und somit darauf, ob die Registrierung des Pestizids dem [gesetzlichen] Standard „keine Unzumutbarkeit“ entspricht nachteilige Auswirkungen.‘“

Für Forscher kann eine solche Zusammenarbeit nicht zu früh kommen. „Mein Ziel hier ist es nicht, die Zulassung von Fungiziden zu verhindern“, sagt Chiller vom CDC. „Mein Ziel hier ist es einfach, eine Pause einzulegen und zu sagen: Lassen Sie uns transparent und offen wissen, worauf wir uns einlassen. Damit wir Kliniker die Konsequenzen vorhersehen können und wir nicht einfach überrascht werden.“